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Les Lipides

Les outils de la génétique moléculaire

PLAN: 1. Introduction 2. Les acides gras 3. Les lipides complexes

1. Introduction

Les lipides sont des molécules organiques qui entrent dans la constitution de nombreux éléments de notre organisme.
Lipides = groupe de molécules hétérogènes et hydrophobes qui exercent des rôles multiples.

Les lipides sont généralement insolubles dans l’eau et solubles dans les solvants organiques apolaires (benzène, chloroforme, éther,).
Les lipides amphiphiles sont des lipides avec des groupements polaires (groupements chargés ioniquement, atomes O P N S). (AG-, phospholipides).
Les lipides possèdent un pôle hydrophile (= tête) et un côté hydrophobe (= queue): amphiphiles, amphophiles ou amphipatiques mais pas amphotères.

Amphiphile: pôle hydrophile/pôle hydrophobe  tous les lipides et certaines protéines (transmembranaires).
Amphotère: peut jouer le rôle d’une base ou d’un acide  les Acides Aminés (pas les lipides).

C'est ce caractère amphiphile qui conditionne l'organisation des lipides dans l'eau. Bicouche lipidique = membrane plasmique ou vésicule Classification: Ces lipides peuvent être classés de façons différentes: - soit selon des critères fonctionnels - soit selon leur structure chimique

1) Critères fonctionnels

- Lipides de structure (que l’on rencontre dans la membrane plasmique): o Acide phosphatidique et dérivés o Sphingolipides o Stérides - Lipides de réserve: o Triacylglycérols - Lipides avec fonction d’information: o Prostaglandines o Facteur d’agrégation des plaquettes: PAF o Hormones stéroïdes

2) Structure chimique (classification restrictive)

- lipides simples (C, H, O) o Acides gras et dérivés (glycérides, glycéroglycolipides, cérides, stérols et stérides) - lipides complexes (C, H, O et autres atomes) o glycérophospholipides o sphingolipides Ces lipides contiennent tous des acides gras qui sont la structure commune = les constituants élémentaires clés.

2. Les acides gras

Ce sont des chaînes hydrocarbonées non ramifiées présentant une fonction carboxylique: acides monocarboxyliques, aliphatiques (= linéaires). Les acides gras les plus abondants chez les mammifères sont des acides gras linéaires Formule générale: CH3-(CH2)n-COOH n est un nombre entier = ou > 2 Dans notre organisme, on va rencontrer des acides gras qui ont un nombre pair de carbones > 4C. Les acides gras saturés ont une nomenclature comportant le suffixe -oïque. Exemple: Acide gras saturé à 16 carbones 16:0  acide hexadécanoïque ou palmitate (le 0 est pour le nombre de doubles liaisons) . Acide gras saturé à 18 carbones 18:0  acide octadécanoïque ou stéarate Nomenclature: Sur une chaîne d’acide gras, la numérotation commence avec le carbone du groupement carboxyle C1 et: - Le 2ème carbone est dénommé α - Le 3ème carbone est β - et le carbone terminal est ω (oméga) Ils sont différents entre eux par: - la longueur de leur chaîne - et par leur degré d’insaturation (acides gras saturés, insaturés ou polyinsaturés). Les principaux acides gras de l’organisme Nom usuel Nomenclature chimique Nombre de carbones acide myristique acide tétradécanoïque C14:0 acide palmitique (palmitate) acide hexadécanoïque C16:0 acide stéarique (stéarate) acide octadécanoïque C18:0 acide arachidique acide eicosanoïque C20:0 acide lignocérique Acide tétracosanoïque C24:0 Je mérite la palme pour cette stèle arrachée à ma lignée Acide gras a 12 carbones = dodécanoïque Docosa = 22 Déca 10 C Les acides gras insaturés et poly-insaturés: Pour les acides gras polyinsaturés, les doubles liaisons sont toujours séparées par 3 carbones ! (Ni plus ni moins !): Elles ne sont donc pas conjuguées La double-liaison introduit la notion d’isomère: On rencontre le plus souvent des acides gras cis: les H+ sont à l’origine de la courbure de la molécule. Récapitulatif Type Configuration Acide Aminé L Glucose/Fructose D Liaison peptidique des protéines Trans Acides gras Insaturés Cis  H+ avec courbure Nb: les acides gras saturés ne peuvent être des acides gras cis car ils n’ont pas de double liaison. Pour les acides gras insaturés et poly-insaturés: suffixe -ènoïque. Dans les acides gras insaturés, la position de la double liaison peut s’exprimer: - soit en partant du 1er carbone: le symbole est delta Δ - soit en partant du dernier carbone: le symbole est oméga ω En médecine clinique et en biologie, la désignation des acides gras insaturés la plus courante est celle qui fait appel au symbole oméga (ω). Acides gras insaturés: exemple: Acide oléique (18: 1): Δ9 ou ω9 Acides gras poly-insaturés: exemples: Acide linoléique (18:2) Δ9, 12 ou ω 6, 9 L’acide linoléique est un acide gras ω6: il doit être apporté par l’alimentation. Acide α-linolénique (18:3) Δ 9, 12,15 ou ω 3, 6, 9 remarque1/2*: Δ9+ ω9 = 18 ; Δ12+ ω6=18 ; ω3+ Δ15=18 L’acide α-linolénique est acide gras ω3: il doit être apporté par l’alimentation. Chez l’homme, il n’existe pas d’enzyme qui permettent de créer des doubles liaisons au-delà du carbone 9: pas de « désaturase » au-delà du carbone 9. D’où la notion d’acides gras indispensables et leur apport par l’alimentation. Remarque2/2* quand on additionne les 2 sa fait le nombre de carbone du lipide. Nom usuel Nomenclature chimique Nombre de carbones Mono insaturés acide oléique Acide octadécènoïque (Δ9) C18:1 ω-9 Polyinsaturés acide linoléique acide octadécadiènoïque (Δ9,12) C18:2 ω-6 acide alpha-linolénique acide octadécatriènoïque (Δ9,12,15) C18:3 ω-3 acide arachidonique acide éicosatétraènoïque (Δ5, 8, 11, 14) C20:4 ω-6 Les acides gras peuvent être synthétisés par l’organisme jusqu’au palmitate. Puis grâce à d’autres réactions chimiques comme l’élongation ou la désaturation, on peut synthétiser d’autres molécules: La désaturation de l’oléate (seulement chez les végétaux) donne du linoléate qui sont tour peut donner de l’α-linoléate. Les eicosanoïdes: Les eicosanoïdes constituent une vaste famille de dérivés d’oxydation d’acides gras polyinsaturés à 20 carbones. Les eicosanoïdes sont le produit de l’acide arachidonique qui peut être le substrat d’enzymes. La cyclisation de l’acide gras précurseur (acide arachidonique) par de la cyclo-oxygénase aboutit à la formation de: - la Prostaglandine: o Rôle de vasoconstriction pour augmenter la pression artérielle (le NO venant de l’arginine qui participe également au cycle de l’urée est vasodilatateur et diminue la pression artérielle cf Quillard). - du Thromboxane: o agrégation des plaquettes et o coagulation. - La demi-vie de ces molécules est assez courte car il y a une dégradation rapide par des enzymes extra-cellulaires. L’oxydation de l’acide arachidonique par la lipo-oxygénase permet la synthèse des Leucotriènes. Les leucotriènes agissent sur: - La perméabilité vasculaire - Le rôle pro inflammatoire - la contraction des fibres musculaires lisses Propriétés des acides gras: • Leur solubilité dans l’eau dépend de la longueur de la chaîne et du degré d’insaturation: - les acides gras à chaîne courte (- de 10 carbones) sont solubles dans l’eau. - A partir de 10 carbones dans la chaîne, ils sont insolubles dans l’eau car le côté apolaire prend le dessus. - Plus un acide gras a une longue chaîne, moins il sera soluble dans l’eau. Exemple: L’acide butyrique à 4 carbones est soluble dans l’eau, puis la solubilité des acides gras baisse progressivement et ils sont insolubles à partir de 10 carbones. D’où la nécessité de protéines pour leur solubilisation !!!!: - Albumine (dans la circulation sanguine) - FABP « Fatty Acid Binding Protein » (dans la cellule) • Le point de fusion des acides gras: (solide  liquide) - Le degré d’insaturation liaisons C-C double) diminue le point de fusion - La T° de fusion augmente avec la masse moléculaire donc avec le nombre d’atomes de C Exemples des températures de fusion de différents acides gras: - acide stéarique 18: 0  69,6°C - acide oléique 18: 1  13,4°C - acide linoléique: 18: 2  -5°C Les graisses animales (riches en acides gras saturés) sont solides à température ambiante. Les huiles (riches en acides gras insaturés) sont liquides à température ordinaire. Les membranes cellulaires seront plus ou moins fluides en fonction de la nature des acides gras et des dérivés qui les constituent • La réaction d’estérification: Elle correspond à la réaction entre un acide et un alcool Acide + alcool → ester + eau In vivo (dans notre organisme), il y a une intervention d’enzymes qui vont favoriser cette estérification. - Estérification avec le glycérol (trialcool) - Estérification avec le cholestérol (stérol)  stérides • Réaction d’amidification: Elle correspond à la réaction entre un acide gras et une amine pour former une liaison amide. Acide + amine → amide + eau La principale amine qui va réagir avec les acides gras est la sphingosine: 18 C  15 carbones avec une double liaison entre le C14 et le C15 puis liaison avec 3 C portant de haut en bas une fonction alcool 2ndaire ; une fonction amine et une fonction alcool 1aire In vivo, ce type de réaction est à l’origine des céramides.

3. Les lipides complexes

Parmi ces lipides complexes, on distingue deux grandes familles: 1) Les Glycérophospholipides: P 2) Les Sphingolipides: N Les lipides complexes contiennent d’autres atomes que C, O, H. On va retrouver du phosphate (P) dans les Glycérophospholipides et de l’azote (N) dans les Sphingolipides.

1) Les Glycérophospholipides

Ces Glycérophospholipides sont constitués de deux sous-familles qui présentent du glycérol: a) Les Phospholipides-esters: liaison ester en C1 b) Les Phospholipides-éthers: Liaison éther en C1
a) Les Phospholipides-esters
Ils ont pour structure de base l’acide phosphatidique formé d’un glycérol estérifié par 2 acides gras en C1 et C2 auxquels se rajoute un groupement phosphate en C3. Peuvent se rajouter à travers le phosphate l’inositol ou les Amino alcools (choline, éthanolamine, sérine) formant ainsi: - La Phosphatidylcholine (PC) avec la choline - La Phosphatidyléthanolamine (PE) avec l’éthanolamine - La Phosphatidylsérine (PS) avec la sérine - Le Phosphatidylinositol (PI) avec l’inositol pouvant être à nouveau phosphorylé Exemple de Phospholipides-esters: phosphatidylinositol 4,5 bisphosphate (PIP2) Le Phosphatidylinositol peut lui-même être phosphorylé pour donner le phosphatidylinositol 4,5 bisphosphate (PIP2) qui est un messager intracellulaire. Le PIP2 ou le phosphatidylinositol 4,5 bisphosphate, dans le feuillet interne des membranes plasmiques, va être la cible de certaines enzymes pour libérer l’inositol 3 Phosphate (IP3) et le diacylglycérol (DAG). Lorsque la cellule reçoit un signal extérieur, le récepteur va reconnaître ce signal et le transmettre à la phospholipase C qui va cliver PIP2 en 2 messagers intracellulaires: DAG et IP3 qui sont donc des relais intracellulaires du signal. Autres exemples de Phospholipides-esters: les cardiolipiNes ou (=) cardiolipiDes: Diphosphatidylglycérol: Glycérol + 2 Phosphates + 2 AG que l’on retrouve dans les membranes de mitochondries. Ces cardiolipines sont constitués de deux phospholipides esters. Empêchent les protons de traverser la membrane interne de la mitochondrie.
b) Les Phospholipides-éthers
Ils sont différents par la présence d’une liaison éther porté par la première fonction alcool (OH 1aire). On ne retrouve qu’un seul acide gras. Exemple: Facteur d’activation des plaquettes (PAF)

2) Les Sphingolipides:  MP

Les Sphingolipides sont formés à partir de sphingosine (structure de base) qui est capable de réagir avec les acides gras par la présence de sa fonction amine à l’origine d’une liaison amide, formant ainsi un céramide (structure de base aussi). Dans la sphingosine, on a aussi 2 fonctions alcools (primaire et secondaire) dont l’une va permettre aux sphingolipides de donner: - les sphingophospholipides - et les glycosphingolipides (ou cérébrosides) Un sphingophospholipide = un céramide estérifié par un phospho-alcool.: Liaison ester Exemple: la Sphingomyéline = céramide -1-phosphocholine: présente dans la MP La Sphingomyéline est un phospholipide majeur des membranes: cerveau, tissu nerveux et de la cornée, et a un rôle dans la transduction cellulaire et l’activité neuronale. Les glycosphingolipides cérébrosides = un céramide lié à un ou plusieurs ose(s) formant une liaison β-osidique = céramides glycosylés par la fonction réductrice d’un ose: liaison éther Exemple: galactosylcéramides (galactocérébrosides). Les glycosphingolipides sont des constituants majeurs des membranes plasmiques. Ils se trouvent sur le feuillet externe et ont un rôle dans les interactions cellule-cellule, l’ancrage, et constituent des récepteurs de surface. Constituants des membranes plasmiques: MP Le feuillet externe: PC SM - Phosphatidylcholine - de sphingomyélines - et de glycosphingolipides. Le feuillet interne: PEPSI - Phosphatidylsérine - Phosphatidyléthanolamine - et de phosphatidylinositol - Le cholestérol (stérol et stéride de structure si AG) est présent sur les deux faces. Il n’y a pas de cardiolipides dans la membrane plasmique mais dans la membrane interne des mitochondries (18-20%) La METHIONINE donne des méthyl !!! On a donc: - des glycérophospholipides: glycérol  phospholipides ester: glycérol + 2 AG + 1 Phosphate  acide phosphatidique + inositol ; amino alcool: choline, éthanolamine, sérine  PIP2 phosphatidyl-inositol-4-5-biphosphate; cardiolipides = cardiolipine (diphosphatidyl-glycérol) = ester  phospholipides éther: glycérol + R + AG + Phosphate  PAF = éther - des sphingolipides: sphingosine + AG (acide lignocérique) = céramide  sphingophospholipides: céramide + phospho-alcool (alcool+phosphate): ester  céramide-1-phospho-choline = Sphingomyéline  glycosphingolipides (cérébrosides): céramide + ose en position B: éther  galactose ou glucose car réducteurs = hétéroside  galactosylcéramides (galactocérébrosides) Les points clés: • Groupe hétérogène exerçant des rôles multiples • Acides gras = constituant clé des lipides • Triglycérides constituent les lipides de réserve • Les glycosphingolipides sont situés principalement dans le feuillet externe des membranes plasmiques où ils jouent un rôle dans les interactions cellule-cellule. • Les dérivés du cholestérol: - les sels biliaires sont des détergents naturels qui solubilisent les lipides lors de la digestion - les stéroïdes qui jouent un rôle hormonal • Albumine (dans la circulation sanguine) • FABP « Fatty Acid Binding Protein » (dans la cellule) VOIR LIPIDES SIMPLES SUR DIAPO ET RAJOUTER EN 3

Enseignement Lipides pour la faculté de médecine